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药品生产企业无菌检验实验?#19994;?#30740;报告


录入时间:2015-6-4 9:30:19 来源 监管信息网

   无菌检验是无菌药品出厂检验项目中关键项目之一无菌检验方法的应用可全面掌握测定方法准确检测方法的?#34892;?#24615;并适用于试验样品的检验有利于企业对药品的质量控制确保药品安全


   而检验涉及的操作人员设施设备菌种培养基等因素会直接影响无菌检验结果的可靠性系统的大范围的对制药企业的无菌检验实验室进行调研旨在了解制药企业无菌检验实验?#19994;?#26085;常运行情况和当前存在的实际问题对于促进制药企业加强质量管理改进质量检验工作?#26723;?#34987;污染产品投放市场的风险确保公众用药安全具有十?#31181;?#35201;的现实意义调研结果对于管理部门制定相关法规起草检查?#25913;?#20197;及检查员的现场检查等也具有参?#23478;?#20041;


   国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心于2014年组织上海市食品药品监督管理局认证审评中心?#26412;?#24066;药品监督管理局药品认证管理中心河北省食品药品监督管理局药品审评认证中心辽宁省药品认证中心江苏省食品药品监督管理局认证审评中心安徽省食品药品审评认证中心河南省药品审评认证中心广东省食品药品监督管理局审评认证中心8个省级药品认证检查机构对辖区内95家无菌药品生产企业的无菌检验实验室运行情况进行调研调研的牵头单位为上海市食品药品监督管理局认证审评中心调研内容涉及人员和培训培养基的管理菌种的管理实验?#19994;?#24067;局和运行主要设备文件实验操作等7个方面全面了解企业无菌检查用实验?#19994;?#23454;际工作情况和运行现状


1调研基本情况


   ?#26412;?#27827;北辽宁上海江苏河南省(市认证中心按照企业的生产规模各选取10家企业安徽省认证中心对省内26家无菌药品生产企业全部进行了调研广东省认证中心是通过随机抽取的方式从广州深圳珠海三市的药品生产企业数据库中抽取9家参研企业95家无菌药品生产企业的企业性质包括国有民营外商独资合资股份制等覆盖生物制品疫苗粉针剂冻干粉针剂小容量注射剂大容量注射剂无菌原料药滴眼剂调研采取现场检查配合书面汇总的?#38382;?#21508;调研参加单位抽调富有经验的药品GMP检查员1〜3名和微生物学专家组成调研小组对每家企业调研1〜2天现场检查采用事先通知或不通知的方式进行采集的数据真实可信调研结果能够?#20174;?#25105;国无菌药品生产企业无菌检验实验室日常运行的现状


2结果和讨论


2.1人员和培训

   95家参研企业中各企业的实验室人员总数占其所有直接从事药品生产人员总数含生产质保物流?#30830;?#38144;售岗位的比例为0.3%〜21%从事无菌检验的人员人数为2〜29人从事无菌检验工作0.5〜30年多数从事无菌检验的人?#26412;?#26377;大专或本科学历并具备微生物学或相近专业的知识背景

从事无菌检验的人?#26412;?#36807;相关培?#23707;?#32771;核包括各地药品检验所药监部门制药行业相关团体组织公司内部等举行的培训培?#30340;?#23481;包括微生物检测技术无菌检查法菌种管理及操作培养基配制及灭菌药典药品GMP等内容检验人员实验室管理人员和质量保证人?#20493;?#23454;验数据审批分工明确职责清楚

调研结果也显示个别企业的质量保证人?#20493;?#20110;无菌检测知识掌握不全面实验管理人?#20493;?#20110;偏差调查分析的能力不够部分企业个别上岗时间较短的操作人员检验操作不规范部分企业对培训效果未进行考核


2.2培养基的管理

   有93家参研企业无菌检查用培养基为硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基等符合中国药典要求有2家外资企业用硫乙醇酸盐流体培养基检查细菌根据美国药典或?#20998;?#33647;典的要求用大豆?#19994;紫?#21270;肉汤或肉汤营养培养液(TSB)检查霉菌与我国药典要求不同但与中国药典规定方法进行过比较试验

   95家参研企业中有3家企业对培养基供应商进行了质量评估5家企业对培养基供应商的书面材料进行审查或核对培养基检验报告绝大多数参研企业未对培养基供应商进行质量评估

   培养基配制和灭菌能按培养基使用说明书要求进行并有记录但只有部分企业对培养基的灭菌程序进行了验证近半数企业在培养基配制灭菌后未按药典要求测pH值10%的企业每次配制培养基?#30002;?#28789;敏度检查半数企业?#27426;?#33073;水培养基做灵敏度检查部分企业不做培养基灵敏度检查有1家企业未按规定条件贮藏培养基部分企业配制灭菌后的培养基外包装的标记信息不全面


2.3菌种的管理

   参研企业无菌检验使用的标准菌株包括金黄色葡萄球菌大肠埃希杆菌枯草芽孢杆菌黑曲霉白色念珠菌铜绿假单胞菌生胞梭菌大肠杆菌乙型溶血性链球菌符合中国药典要求[12],标准菌株主要来源于认可的国内或国外菌种保藏机构如中国食品药品检定研究院中国医学细菌菌种保藏管理中心ATCC等

   90%的企业工作菌株的传代?#38382;?#21644;贮存方法条件斜面?#35270;?#31649;等基本符合要求每支菌种均标注有名称标准号接种?#25484;ڡ?#20256;代数有10%的企业在菌种传代过程中做菌落表面形态特征观察及革兰氏染色镜检观察有1家企业每年用细菌鉴定?#29301;vitek)对标准菌株进行鉴定

   40%的企业不能提供菌种的来源证明90%的企业在菌株定期转种传代过程中未?#28304;取?#29305;性等关键指标进行确认也未制定相关程序20%的企业菌种管理内容不够全面无法追溯1家企业从标准菌株传代至工作菌株的操作过程未?#32454;?#25353;照相应标准操作规程SOP)进行操作?#22270;?#24405;代次划?#26893;?#27491;确1家生物制品企业无标准菌株


2.4实验?#19994;?#24067;局和运行

   实验室包括有检验无菌检查用洁净室或隔离系统及阳性菌实验室培养区培养基及实验用具准备包括灭菌区样品接收和储存区菌种贮存区

   无菌检验实验室和阳性菌实验?#19994;?#35774;置一般采用3种方式

1)无菌检验实验室微生物限度检查室和阳性菌实验室三室分开各自采用专用的?#25484;?#20928;化系统和独立的人物流均在万级背景下的超净工作台或生物安全柜中进行相关操作

2)无菌检验实验室微生物限度检查室和阳性对照室三室分开共用一套?#25484;?#20928;化系统人流阳性菌实验室?#25484;?#30452;排均在万级背景下的超净台下或生物安全柜进行相关操作

3)无菌检验实验室与微生物限度检查室二室分开共用一套?#25484;?#20928;化系?#24120;?#22312;1万级背景下的超净台或生物安全柜中进行相关操作阳性菌实验室为在非洁净区内单独实验?#19994;?#29983;物安全柜内进行

   1家企业无菌检验试验?#19994;?#29420;用一套隔离器系?#24120;?家企业的无菌检验试验室为B级背景下?#26893;?#30334;级1家企业无菌检验试验室为10万级背景下?#26893;?#30334;级50%的企业无菌检查用洁净区空调净化系统连续开启企业?#25569;?#29983;产用洁净区的要求完成了有关的验证和确认工作无菌检查用洁净区符合药品GMP的要求

  90%的企业无菌检验?#19994;?#20154;流物流通道能够?#32454;?#21306;分并制定相应控制程序无菌检验人?#26412;?#20108;次更衣后进入无菌检验实验室试验样品均经消毒剂擦拭或紫外灯照射或两者并用后进人无菌检查实验室

  少数企业存在无菌实验室面积偏小设施不能完全满足要求设备摆放不合理?#35748;?#35937;


2.5主要设备

   参研企业无菌培养基的配制培养等设施与检验工作量基本相匹配均对培养基器具灭菌设备培养箱相关的计量器具按规定进行了校准并有标识80%的企业对培养基的灭菌设备进行确认和验证其中有10%的企业对灭菌设备进行验证时只使用了生物指示剂但没有连续监测温?#21462;?0%的培养基灭菌设备有自动温度控制?#37237;?#20294;无自动记录温度的装置80%的企业培养箱室有温度自动控制装置近半数企业进行培养箱温?#30830;植?#22343;匀性验证90%的企业培养温度每天定时观测?#22270;?#24405;10%的企业培养箱室有连续监测温度的装置


2.6文件

   80%的企业能按无菌产品品种的无菌检验方法进行验证并根据验证结果制定无菌检验的操作规程80%的企业无菌检验记录内容能包含关键的实验细节数据基本完整10%的企业无菌检验记录不及时无菌检验原?#25216;?#24405;未包括偏差记录设备编号检验规程的编号培养基信息阳性菌的配制等

文件记录以及实验室数据对于无菌检验实验?#19994;?#36136;量管理具有重要的意义通过对实验室原始数据及实验规程方法和设备包括其维护和校准以及方法验证数据的考察可以对实验室运作的全面情况实验人员的技术能力和全面质量控制的过程有一个整体的评价


2.7实验操作

   参研企业均制定了进人无菌检查实验?#19994;?#20154;员的更衣程序物料样品经擦拭消毒后进人传递?#22467;?#24182;在传递窗内经紫外消毒后传人无菌室无菌检验的样品量符合药典的要求部分企业建立了无菌检查试验超标结果的调查处理标准操作规程对无菌检验结果若出现阳性后所进行的相关调查复试的依据产品的无菌?#20113;兰?#20197;及成品的放行等均进行?#26031;?#23450;

   个别企业上岗时间较短的操作人?#20445;?#26816;验操作存在不规范之处1家企业未按品种进行无菌检验方法学验证1家企业虽进行了产品无菌检验方法学验证但验证中的样品取样量不正确3家企业未按药典要求做阳性菌对照试验和阴性对照试验约10%的企业只做阴性对照而不做阳性对照试验这多为生物制品生产企业约20%的企业对超标结果未进行系统的分析?#22270;?#24405;个别企业出现阳性结果后未做调查分析就进行复试近半数企业?#25484;?#20928;化系统不连续开启也未对自净时间进行确认个别企业在进行无菌试验时未对试验环境进行动态监测20%的企业?#27426;?#36229;净工作台或生物安全柜进行动态监测而?#27426;?万级背景区进行动态监测


3调研结论及建议


   参研企业无菌检查实验?#19994;?#24067;局与设计充分考虑到了防止微生物污染和生物安全的要求检验用试验菌来自认可的国内或国外菌种保藏机构的标准菌株从事无菌检查的人员基本具备微生物学或相近的专业知识教育背景能按照药品GMP及相关法规的要求对无菌药品进行无菌检验产品的无菌检验记?#21450;?#21547;了关键的实验细节部分被调研企业在人员的专业知识及操作技能菌种及培养基的管理设施设备验证对无菌检验环境监测等方面存在缺陷个别企业在菌种传代无菌试验复试阳性对照试验等方面还存在问题综上提出建议如下

(1) 由于部?#26893;?#30740;企业对员工的培训还流于?#38382;?#22521;训效果不理想质量保证人?#20493;?#26080;菌检验知识掌握不全面个别管理人?#20493;?#20110;偏差调查分析的能力不足因此药品生产企业应组织实验室全体人员进行理论学?#22467;?#26126;确无菌实验室工作原理环境要求设置?#32454;?#30340;工作流程明确分工并强化责任技师?#34892;?#30340;合作配合意识同时应制定不同岗位人员的有针对性的培?#23548;?#21010;并组织实施和考核考核不?#32454;?#32773;不得上岗检查机构在对药品生产企业进行检查时除了核对人员的资质外应注重对无菌检查人员的专业知识实际操作技能及分析和解决问题的能力进行检查

(2) 针对部分企业在菌种及培养基采购管理及使用过程中存在不规范之处大部分企业不知道在菌株定期转种传代过程中对其纯?#21462;?#29305;性等关键指标进行确认的必要性个别企业甚至出现菌种传代代次划?#26893;?#27491;确的情况建议制定药品无菌检验菌种管理培养基管理的指导原则指导制药企业加强和规范对菌种培养基的管理使无菌检验更规范应强化监管力度尽快实行培养基的准人制?#21462;?#23545;生产培养基的厂家进行认证尤其对生产无菌试验培养基的厂家实行生产许可证制度避免市场混乱无序

(3) 部分企业在出现无菌试验结果超标时未?#32454;?#25353;中国药典和药品GMP的要求进行必要的调查和分析就进行复试存在风险多数企业在发现无菌产品被污染时缺乏对污染菌进行鉴别的条件和经验建议企业配置必要的设施和人?#20445;?#23545;无菌检验检出的污染菌及检验环境中的检出菌进行

分析?#22270;?#24405;?#27426;?#31215;累数据了解环境中微生物的?#26893;甲?#20917;

(4) 不同地区制药企业无菌检验实验室微生物限度检查实验室阳性菌实验?#19994;?#35774;置和布局存在较大差异?#21494;?#26816;测环境监测的频次取样时间取样点布置等方面各企业都不尽相同多数企业?#27426;?#24577;检测沉降菌对浮游菌操作人员?#31181;浮?#24037;作服表面工作台面不做监测企业应根据药品GMP(2010年修订及中国药典2010年版)的要求改进无菌实验室布局制定适合的环境监测计划针对多数生物制品企业在无菌检验时没有进行阳性对照实验的情况企业应根据中国药典2010年版)的要求设置阳性对照实验室并按要求进行阳性对照实验建议在对生物制品企业进行监督检查时将阳性对照实验作为重点检查的内容

 

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